抗真菌藥物的種類與作用機制綜述

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　　由于長期濫用抗生素藥物，致使微生物耐藥性越來越強，耐藥性成為擺在人類面前的一大障礙。目前微生物耐藥的發(fā)展呈現(xiàn)出向多重耐藥趨勢，真菌中有多重耐藥的白色念珠菌、隱球菌、皮真菌、球孢子菌等。已有多種抗真菌藥物，如多烯類、唑類、5-氟胞嘧啶和棘白菌素類等，可以有效防治真菌感染;但隨著抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，分離到的耐藥真菌增多，尤其以對唑類藥物耐藥最為突出。本研究綜述了多種抗真菌藥物的種類及功能性質(zhì)，抗真菌藥物對真菌作用機制研究進展。

　　1抗真菌藥物的種類

　　按照真菌藥物結(jié)構(gòu)和作用機制，可分為多烯類、唑類、棘白菌素類、丙烯胺類、核苷類等抗真菌藥，各類抗真菌藥物其應(yīng)用現(xiàn)狀如表1.

　　1.1多烯類抗真菌藥

　　多烯類抗菌藥種類繁多，主要包括四烯類和七烯類藥物，其中七烯類代表兩性霉素B,四烯類代表制霉菌素。多烯類抗真菌藥作用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的深部真菌，但對葡萄念珠菌、皮膚癬菌所致的淺部真菌病無效。

　　1.2吡咯類藥物

　　吡咯類藥物主要包括酮康唑、益康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑等，此類藥物臨床應(yīng)用廣、療效好、安全性高，吡咯類抗真菌藥物是治療淺部真菌感染的首選藥物。

　　1.3環(huán)狀脂肽類藥物

　　環(huán)狀脂肽類藥物包括棘白菌素類和阜孢殺菌素類，通過設(shè)計合成并篩選半合成脂肽藥物，大大增強藥物的水溶解性，降低了藥物的生物毒性，其中卡帕芬凈與米卡芬凈是2種典型的棘白菌素類抗真菌藥物，此類藥物對動物體的毒性較低[1].環(huán)狀脂肽類藥物主要作用于曲霉、念珠菌屬、煙曲霉菌、平滑念珠菌和皮炎芽生菌等。

　　1.4核苷類抗真菌藥

　　核苷類抗真菌藥物是對天然堿基、核苷、核苷酸等進行化學(xué)修飾、改造，開發(fā)出抗真菌藥物。核苷類藥物具有抗腫瘤、抗真菌的作用效果，具有強的選擇毒性。代表性藥物有灰黃霉素和5-氟胞嘧啶�；尹S霉素結(jié)構(gòu)與鳥嘌呤相似，為淺部抗真菌藥，對皮膚癬菌如小孢子癬菌、表皮癬菌和毛癬菌等有強的抑制作用，對念珠菌、隱球菌、曲霉不敏感。

　　1.5烯丙胺類藥物

　　烯丙胺是從雜環(huán)螺旋萘衍生出來的一類高效、低毒的抗真菌藥物，代表藥物為特比萘芬、萘替芬等。萘替芬、特比萘芬抗菌譜廣，對皮膚癬菌、念珠菌有殺菌作用。特比萘芬對某些唑類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的菌株也有作用效果。

　　1.6抗真菌中草藥

　　中草藥具有來源廣泛、抗菌譜廣、毒副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的特點。大蒜、地錦草、黃芩、魚腥草等對具有較好的抗真菌作用。如中藥成分大黃酚、大蒜素、苦參堿、黃芩苷等具有抗真菌作用。杜麗華等[2]研究表明大蒜素對生物膜的黏附和胞外多糖的產(chǎn)生具有明顯的抑制作用。汪長中等[3]研究表明苦參堿對白念珠菌的黏附及菌絲生長有抑制作用。張文平等[4]研究表明黃芩苷可抑制真菌DNA的合成而達到抗菌作用。董波等[5]研究表明花青素作用于白色念珠菌生物膜，對真菌起到了明顯的抑制作用。

　　1.7肽類抗真菌藥物

　　抗菌肽主要通過干擾真菌細胞的表面結(jié)構(gòu)，起到溶解細胞壁，達到抗菌作用。

　　Yeaman等[6]研究發(fā)現(xiàn)Histatin5抗菌肽具較強的抗真菌活性，主要在細胞膜表面聚集而改變脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，破壞細胞膜功能達到殺菌;同時Histatin5對兩性霉素B和唑類耐藥的念珠菌也有抑殺作用。

　　Hertog等[7]研究表明人工合成抗菌肽LL-37可作用于細胞膜和細胞核，使胞內(nèi)核苷酸和大分子物質(zhì)釋放。

　　Di Marino等[8]研究抗菌肽AMT2,cAMT2可以結(jié)合到真菌細胞膜的脂質(zhì)雙分子層表面，破壞或通透細胞膜。

　　2對真菌的作用機制

　　2.1作用于細胞壁

　　2.1.1作用細胞壁的葡聚糖合成棘白菌素類藥物通過非競爭性抑制真菌β-(1,3)葡聚糖合成酶，使細胞壁的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，細胞滲透性增加，胞內(nèi)物滲漏導(dǎo)致死亡。

　　Jabra等[9]研究發(fā)現(xiàn)葡聚糖合成酶是由FKS1和FKS2基因共同編碼而成，棘白菌素類通過對這兩種基因的作用而抑制葡聚糖合成酶合成。

　　Singh等[10]對棘白菌素進行化學(xué)修飾，以羥基谷氨酰胺替換蘇氨酸，以芳香族雜環(huán)的�；鶄�(cè)鏈替換環(huán)六肽分子獲得新型的棘白菌素類似藥物，具有低毒，高抗真菌的活性。

　　2.1.2作用細胞壁的幾丁質(zhì)合成尼克霉素Z、多抗霉素D、日光霉素X等抗真菌藥物通過競爭性抑制幾丁質(zhì)合成酶活力，從而使幾丁質(zhì)生物合成受阻，細胞壁合成缺陷，細胞通透性增加，而起到抗真菌作用。

　　Chaudhary等[11]研究日光霉素X、多抗霉素D等藥物作為幾丁質(zhì)合成酶抑制劑，日光霉素X通過二肽滲透酶進入靶細胞，抑制真菌幾丁質(zhì)的合成;多氧霉素D是真菌細胞壁幾丁質(zhì)合成酶的競爭性抑制劑。

　　Verwer等[12]研究表明尼克霉素和卡泊芬凈聯(lián)合作用，能夠協(xié)同抑制真菌細胞壁幾丁質(zhì)和β-葡聚糖合成。

　　2.1.3作用細胞壁的甘露聚糖甘露聚糖是真菌壁重要成分，可以和蛋白質(zhì)形成甘露聚糖-蛋白復(fù)合物，作為抗菌藥物的作用靶位。

　　Georgo等[13]研究表明抗真菌藥物普那米星在Ca2+存在時，與甘露聚糖蛋白的糖部分形成復(fù)合物，影響細胞壁形成，引起細胞內(nèi)K+泄露，導(dǎo)致真菌細胞壁溶解。

　　Walsh等[14]研究表明普那米星類藥物通過Ca2+選擇性與細胞壁上的甘露聚糖復(fù)合物橋連，使細胞壁甘露聚糖的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，破裂細胞壁，導(dǎo)致細胞死亡。

　　Nakagawa等[15]通過對普那米星類藥物進行改造，發(fā)現(xiàn)單一甘露聚糖蛋白的缺失會導(dǎo)致細胞的死亡。

　　2.2作用細胞膜

　　2.2.1作用細胞膜麥角固醇合成途徑的關(guān)鍵酶GamarraS等[16]研究唑類藥物能抑制α-1,4-去甲基化酶，阻止麥角固醇的生物合成，致使真菌細胞膜破損，膜通透性增加，產(chǎn)生抗真菌作用。烯丙胺類藥物與唑類藥物類抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)不同。Ghannoum等[17]研究表明特比萘芬的作用機制也是抑制細胞膜麥角甾醇的生物合成。Nowosielski等[18]研究表明特比萘芬作用于鯊烯環(huán)氧化酶阻斷鯊烯環(huán)氧化，導(dǎo)致羊毛甾醇來源的缺乏，產(chǎn)生鯊烯堆積，抑制麥角甾醇的生物合成。

　　2.2.2改變細胞膜的通透性通過外源加入甾醇類物質(zhì)能夠明顯降低對藥物的敏感性，表明多烯類藥物是通過與真菌細胞膜上的甾醇類物質(zhì)結(jié)合作用來抗菌的。Chattopadhyay等[19]研究表明兩性霉素B首先與細胞膜甾醇類物質(zhì)結(jié)合，使細胞膜空間結(jié)構(gòu)改變，在膜脂質(zhì)雙層中形成由兩性霉素B與膽固醇結(jié)合的環(huán)狀復(fù)合物，構(gòu)成親水性通道，導(dǎo)致細胞內(nèi)溶物外泄，起到抗真菌作用。

　　2.2.3抑制真菌鞘類磷脂的生物合成鞘類磷脂是真菌細胞膜的重要成分。真菌鞘類磷脂的生物合成過程關(guān)鍵酶是肌醇磷酰鞘氨醇合成酶(IPC合成酶)。

　　Tan等[20]研究表明納摩爾濃度aureobasidin對IPC合成酶起抑制作用，阻止真菌鞘類磷脂生物合成。

　　Aeed等[21]研究表明aureobasidin修飾改造后對念珠菌屬具有強抑制作用。

　　Mandala等[22]發(fā)現(xiàn)兩個結(jié)構(gòu)相類似的IPC合成酶抑制劑khafrefungin和rustmicin.

　　rustmicin是IPC合成酶的可逆性抑制劑，特異性作用IPC合成酶;khafrefugin對白色念珠菌和新型隱球菌IPC合成酶的強的抑制作用。

　　2.3抑制真菌蛋白質(zhì)的生物合成Kinsman等[23]從Graphimumputredinis菌液中分離出GR135402,能抑制真菌的`蛋白合成，具有抗真菌活性。Okada等[24]從Penicillium mini-oluteum發(fā)酵液中分離出BE-31405,對白色念珠菌、新型隱球菌均具有抑制活性，主要抑制真的蛋白合成。

　　Chakraborty等[25]研究糞殼菌素(sordarin)是蛋白質(zhì)翻譯過程中延長因子EF抑制劑，阻止真菌蛋白質(zhì)的進行。

　　Zhao等[26]研究N-肉豆蔻�；�轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制白色念珠菌等真菌蛋白質(zhì)的生物合成。

　　2.4作用于真菌的電子呼吸鏈Ma等[27]研究抗霉素A和來源于鏈霉菌的UK2A,對真菌呼吸鏈的電子傳遞具有抑制作用，引起真菌的死亡。Fudou等[28]發(fā)現(xiàn)來源于粘細菌的Haliangicin,能夠?qū)Ｒ恍缘囊种坪粑�鏈中蛋白�?fù)合物III的電子傳遞。另外，從粘細菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了多種具有抑制電子傳遞的抗真菌化合物。

　　2.5作用于真菌的核酸的合成多種類型的抗真菌藥物可以透過細胞膜，進入胞內(nèi)作用于DNA.張文平等[3]研究表明黃芩苷可能通過抑制白念珠菌DNA的合成而達到抗菌作用。Gopinathan等[29]研究發(fā)現(xiàn)5-氟胞嘧啶(5-FC)進入真菌細胞，通過脫氨酶轉(zhuǎn)化為5-氟鳥嘧啶(5-FU)，再經(jīng)磷酸化抑制轉(zhuǎn)錄過程。5-FU也能被轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧鳥嘧啶，能夠抑制DNA合成。5-FU的抗真菌作用機包括干擾嘧啶堿基的代謝、RNA和DNA的生物合成等。

　　結(jié)語

　　抗真菌藥物種類繁多，其作用機制各不相同，隨著唑類藥物廣泛應(yīng)用，真菌耐藥現(xiàn)象不斷出現(xiàn)，已出現(xiàn)藥物間交叉耐藥，對臨床治療帶來嚴重威脅。本研究對近年來真菌藥物的種類、結(jié)構(gòu)、作用機制等方面進行了闡述。近年來，又相繼發(fā)現(xiàn)許多新型抗真菌藥物，并提出了抗真菌藥物作用的新靶點，成功開發(fā)出一些活性強大，療效確切的抗真菌藥。