鮑盧克斯團(tuán)隊(duì)針對(duì)新冠病毒的突變展開(kāi)研究并發(fā)現(xiàn)了其迅速傳播的證據(jù)，但目前為止，沒(méi)有證據(jù)表明該病毒變得更容易傳播或更可能導(dǎo)致嚴(yán)重疾病。團(tuán)隊(duì)研究了病毒全球數(shù)據(jù)庫(kù)中在不同時(shí)間和不同地點(diǎn)采集的樣本，并發(fā)現(xiàn)這些病毒樣本都顯示出多個(gè)突變，且這些突變相似。

　　研究指出，從系統(tǒng)進(jìn)化估計(jì)來(lái)看，新冠病毒大流行開(kāi)始的時(shí)間大概在二零一九年一零月六日至二零一九年一二月一一日之間，這也大概是其從自然宿主進(jìn)入人類(lèi)社會(huì)的時(shí)間。

　　“這一研究排除了新冠病毒可能早在被發(fā)現(xiàn)很長(zhǎng)時(shí)間之前就已經(jīng)在傳播、進(jìn)而已經(jīng)感染了大部分人口的任何假設(shè)。” 鮑盧克斯對(duì)CNN說(shuō)。

　　研究團(tuán)隊(duì)表示，這意味著不存在一部分人已經(jīng)對(duì)病毒形成了某種免疫的情況，全球人口中最多只有一零％已經(jīng)接觸過(guò)新冠病毒。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)檢測(cè)到的病毒反復(fù)發(fā)生的同源性突變可能表明新冠病毒仍在不斷適應(yīng)其新宿主——人類(lèi)。

　　研究結(jié)果還意味著，該病毒早在第一例官方病例報(bào)道之前幾周甚至幾個(gè)月就開(kāi)始在歐洲、美國(guó)和全球其他國(guó)家傳播了，幾乎是同時(shí)在所有國(guó)家被引入和傳播。

　　鮑盧克斯表示，“所有試圖找到‘零號(hào)患者’的想法都是沒(méi)有意義的，因?yàn)榇嬖谔�多�?lsquo;零號(hào)患者’。”

　　這一研究從新冠病毒進(jìn)化和變異的角度探討了它是如何適應(yīng)其人類(lèi)宿主的，將為直接設(shè)計(jì)相關(guān)藥物和疫苗提供信息。

　　新冠病毒基因組多樣性分析：最近的共同祖先病毒出現(xiàn)于二零一九年底

　　第一個(gè)新冠病毒完整的基因組序列于二零二零年一月五日發(fā)布，隨后數(shù)千個(gè)病毒基因被測(cè)序并被公布、用于流行病學(xué)等研究。

　　RNA病毒每次復(fù)制自身都會(huì)犯錯(cuò)，使其產(chǎn)生突變，而這些突變可用作所謂的“分子鐘（molecular clock）”，幫助科研人員通過(guò)時(shí)間和地理位置等信息追蹤病毒的傳播情況。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-二基因組的一部分區(qū)域經(jīng)過(guò)多次突變后仍在很大程度上保持不變，而其他區(qū)域則已經(jīng)積累了基因多樣性。

　　研究人員借助“全球流感數(shù)據(jù)共享計(jì)劃（GISAID）”的數(shù)據(jù)庫(kù)，創(chuàng)建了一個(gè)包含七六六六個(gè)新冠病毒公共基因組的數(shù)據(jù)集，并分析了隨時(shí)間變化新冠病毒基因組多樣性的變化情況。

　　這七六六六個(gè) SARS-CoV-二基因組對(duì)COVID-一九大流行進(jìn)行了極好的地理和時(shí)間覆蓋，研究人員將基因組數(shù)據(jù)的采集時(shí)間與其進(jìn)化過(guò)程之間的關(guān)系用遺傳進(jìn)化樹(shù)表達(dá)，并進(jìn)而制作了放射狀圖和線性布局圖。

　　七六六六個(gè)全球測(cè)序的 SARS-CoV-二基因組采樣時(shí)間與病毒進(jìn)化的關(guān)系，圖c為放射狀圖

　　研究人員稱(chēng)，在收集數(shù)據(jù)的時(shí)間范圍內(nèi)，如果存在可衡量的進(jìn)化過(guò)程，則采樣時(shí)間與進(jìn)化過(guò)程之間的正相關(guān)關(guān)系就會(huì)出現(xiàn)。具體而言，與最近的共同祖先病毒相比，越新分離出的病毒株在基因組中積累的變異就越多。

　　對(duì)采樣日期與病毒進(jìn)化過(guò)程之間的回歸原點(diǎn)分析顯示，病毒基因組最近的共同祖先（the Most Recent Common Ancestor，MRCA）大約在二零一九年底左右出現(xiàn)。

　　通過(guò)進(jìn)化模型“分子鐘”估算軟件TreeDater等，研究人員觀察到一個(gè)病毒基因組最近的共同祖先，其出現(xiàn)時(shí)間大概在二零一九年一零月六日至二零一九年一二月一一日，這與新冠肺炎流行的開(kāi)始時(shí)間相對(duì)應(yīng)。

　　研究人員指出，這一時(shí)間區(qū)間與此前使用各種計(jì)算方法在新冠病毒基因組數(shù)據(jù)的較小子集上進(jìn)行的估計(jì)大致相同，但由于數(shù)據(jù)集規(guī)模龐大、一些更復(fù)雜的推理方法無(wú)法使用，這一結(jié)果仍應(yīng)謹(jǐn)慎采信。

　　研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在當(dāng)前階段的新冠肺炎大流行中，SARS-CoV-二基因組僅積累了中等程度的遺傳多樣性，任意兩個(gè)基因組之間的平均SNP（單核苷酸多態(tài)性）成對(duì)差異為九.六。這意味著，新冠病毒基因組的共同祖先出現(xiàn)的時(shí)間不長(zhǎng)、相對(duì)較新。

　　幾乎同時(shí)在所有國(guó)家被引入和傳播，在首例感染后快速地?cái)U(kuò)散

　　研究人員用“一切無(wú)處不在（Everything is everywhere）”來(lái)形容在多個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)的新冠病毒基因組的特征。

　　事實(shí)上，英國(guó)、美國(guó)、冰島、澳大利亞等大多數(shù)國(guó)家中發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-二基因組多樣性基本概括了七六六六個(gè)基因組數(shù)據(jù)集中COVID-一九的全球多樣性。

　　英國(guó)、美國(guó)、冰島和中國(guó)發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-二基因組全球遺傳多樣性的比例

　　這意味著，新冠病毒在這些國(guó)家成為本地流行病都是通過(guò)大量獨(dú)立的病毒基因組進(jìn)入并傳播造成的，幾乎是同時(shí)在所有國(guó)家被引入和傳播，且在首例感染后快速地?cái)U(kuò)散。中國(guó)是一個(gè)例外，雖然被普遍認(rèn)為是新冠疫情的最初暴發(fā)地，但實(shí)際上中國(guó)的新冠病毒基因組僅包含全球多樣性的一小部分。

　　通過(guò)關(guān)注獨(dú)立多次出現(xiàn)的同源性突變，研究團(tuán)隊(duì)確定了SARS-CoV-二基因組中的一九八個(gè)的頻發(fā)突變（recurrent mutation），這些突變可能標(biāo)志著基因趨同進(jìn)化，并且在適應(yīng)性背景下使SARS-CoV-二特別容易感染人類(lèi)宿主。近八零％的頻發(fā)突變?cè)诘鞍踪|(zhì)水平上產(chǎn)生了非同義的變化，研究者們認(rèn)為，這表明SARS-CoV-二還在持續(xù)發(fā)生突變以適應(yīng)人類(lèi)。

　　SARS-CoV-二的結(jié)構(gòu)包括分為兩部分的、編碼非結(jié)構(gòu)蛋白的開(kāi)放閱讀框（ORF）；四種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突（S）、包膜（E）、膜（M）和核殼（N）；以及一組小的附屬因子。研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)生頻發(fā)突變的上述一九八個(gè)位點(diǎn)（占所有位點(diǎn)的零.六七％）與七六六六個(gè)基因組中的二九零個(gè)氨基酸變化相關(guān)。在這些氨基酸變化中，二三二個(gè)包含非同義突變，五八個(gè)包含同義突變。

　　研究人員進(jìn)一步觀察到，Orf一ab中編碼Nsp六、Nsp一一、Nsp一三的區(qū)域中的三個(gè)位點(diǎn)，以及刺突蛋白中的一個(gè)位點(diǎn)存在特別多的頻發(fā)突變。

　　作者們認(rèn)為，迄今為止，在人類(lèi)中傳播的SARS-CoV-二突變中，絕大多數(shù)突變可能是中性的甚至是（對(duì)病毒基因）有害的。而突變的同源性，例如本研究中檢測(cè)到的一九八個(gè)頻發(fā)突變位點(diǎn)，可能是中性進(jìn)化的產(chǎn)物或正在進(jìn)行的選擇的結(jié)果。

　　研究人員指出，理想情況下，藥物和疫苗的設(shè)計(jì)應(yīng)靶向SARS-CoV-二基因組的相對(duì)不變的、受強(qiáng)烈限制的區(qū)域，以避免耐藥性。這些同源性突變位點(diǎn)中，不涉及極性變化的部分可能反映了這些位置的強(qiáng)烈進(jìn)化限制，進(jìn)而可能成為藥物或疫苗的設(shè)計(jì)靶標(biāo)。

　　研究人員還指出，由于SARS-CoV-二是引發(fā)人畜共患病的病毒，它很可能還無(wú)法很好地適應(yīng)其人類(lèi)宿主。雖然SARS-CoV-二種群有可能演變?yōu)槎玖Σ煌�、傳播能力不同的亞型，但必須�?qiáng)調(diào)的是，目前尚無(wú)證據(jù)表明SARS-CoV-二存在獨(dú)特表型的進(jìn)化。

　　隨著新冠肺炎疫情在全球的發(fā)展，越來(lái)越多的病毒基因組數(shù)據(jù)將被用于監(jiān)測(cè)SARS-CoV-二的演變。研究團(tuán)隊(duì)稱(chēng)，不斷監(jiān)測(cè)病毒中的基因組變化有助于人們更好地理解宿主與病原體的相互作用，進(jìn)而為藥物和疫苗設(shè)計(jì)提供信息。