【關(guān)鍵詞】腺苷

腺苷是存在于幾乎每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的一種內(nèi)源性核苷。1998年獲得了美國FDA的批準(zhǔn)后，腺苷在臨床心血管疾病的診斷和治療方面得到了廣泛的應(yīng)用。本文就最近幾年對(duì)腺苷在心血管疾病的診斷和治療方面的進(jìn)展做一綜述。

1腺苷的藥理

心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都能迅速地合成、轉(zhuǎn)運(yùn)腺苷，參與腺苷的代謝，并調(diào)節(jié)細(xì)胞間質(zhì)及血漿中的腺苷濃度。在正常的細(xì)胞代謝過程中，單磷酸腺苷脫磷酸和S腺苷半胱氨酸降解可以產(chǎn)生少量的腺苷。腺苷形成后，被釋放到細(xì)胞外液中與其他細(xì)胞發(fā)生作用。細(xì)胞外的腺苷會(huì)被細(xì)胞膜上特異的跨膜核苷轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攝取，而很快地清除，這種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可以被罌粟堿和潘生丁所阻斷。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，腺苷又將很快在腺苷磷酸激酶的作用下形成單磷酸腺苷，或者在腺苷脫氨酶的作用下脫氨基形成肌苷，這些細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物是沒有活性的。肌苷可以完整地離開細(xì)胞或者再被降解成次黃嘌呤核苷酸和黃嘌呤，最后變成尿酸，而單磷酸腺苷則參與了細(xì)胞的高能磷酸池［1，2］。細(xì)胞外的腺苷可以通過細(xì)胞表面特異的腺苷受體而發(fā)揮作用。通過藥理學(xué)研究和分子克隆研究，已經(jīng)鑒別出4類腺苷受體A1，A2a，A2b和A3［3，4］。這些受體存在于細(xì)胞和組織中特異性表達(dá)。A1和A3受體活化Gi蛋白家族，而A2a和A2b受體活化Gs蛋白家族。同時(shí)其他的G蛋白好像也能被活化，但是目前它們活化的生理意義還不清楚。腺苷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與數(shù)條重要的功能途徑都有關(guān)，見表1。

表1腺苷受體和它們的分布位置及功能（略）

2腺苷的使用方法

靜脈應(yīng)用腺苷后，血液循環(huán)中的腺苷主要是通過經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的攝取，而被快速清除，半衰期<10s［4］。超生理量的腺苷可以被細(xì)胞外的腺苷脫氨酶通過脫氨作用降解。腺苷的激活和滅活都不需要通過肝臟或者腎臟代謝。在臨床實(shí)踐中，腺苷可以通過兩種途徑應(yīng)用。

2.1靜脈應(yīng)用成人推薦的腺苷持續(xù)靜脈滴注的劑量為140μg/（kg・min）。在進(jìn)行放射性同位素檢查時(shí)，如201鉈，應(yīng)該在注射腺苷的中點(diǎn)注射同位素。開始靜脈注射2min內(nèi)冠脈就可以達(dá)到最大的擴(kuò)張狀態(tài)。在彈丸式注射治療室上性心律失常的情況下，可以從外周靜脈彈丸式推注腺苷，首次6mg，每1～2min重復(fù)給12mg，最大總劑量為30mg。

2.2冠脈內(nèi)應(yīng)用冠脈內(nèi)診斷或者治療性應(yīng)用腺苷的推薦劑量為彈丸式注射18～30μg。需要時(shí)可以重復(fù)多次（可以達(dá)到10～15次）。在一項(xiàng)最近的研究中，有人在PCI過程中給急性心肌梗死的患者冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷4mg，也未出現(xiàn)有臨床意義的房室傳導(dǎo)阻滯［5］。

3腺苷的臨床應(yīng)用

3.1評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈疾病

3.1.1無創(chuàng)性藥物負(fù)荷試驗(yàn)腺苷是能夠誘導(dǎo)冠脈達(dá)到最大舒張狀態(tài)的一種非常安全的藥物［6，7］。應(yīng)用腺苷進(jìn)行的藥物負(fù)荷試驗(yàn)常常被用來無創(chuàng)性評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈疾病。當(dāng)冠脈存在有意義的狹窄時(shí)，狹窄遠(yuǎn)端的微血管床為了保持正常的血流通常已經(jīng)達(dá)到最大的擴(kuò)張狀態(tài)，另外給予腺苷時(shí)它們的擴(kuò)張程度是很小的。然而，在正常的冠脈供應(yīng)的心肌中，正常情況下微血管床是沒有達(dá)到最大擴(kuò)張狀態(tài)的，應(yīng)用腺苷后，它們會(huì)反應(yīng)性擴(kuò)張導(dǎo)致冠脈血流增加。這種局部心肌血流的不均勻性（正常冠脈供應(yīng)的心肌的灌注增加的多）是無創(chuàng)性評(píng)價(jià)冠脈狹窄的基礎(chǔ)。臨床上有一系列的技術(shù)，包括放射性同位素灌注顯像，超聲心動(dòng)圖和磁共振成像。不能利用平板或者踏車充分運(yùn)動(dòng)的患者，應(yīng)用了β受體阻滯劑或鈣離子通道阻斷劑，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)不能達(dá)到目標(biāo)心率的患者，存在左束支傳導(dǎo)阻滯的患者和有中～重度主動(dòng)脈瓣狹窄的患者，可以應(yīng)用腺苷作為血管擴(kuò)張劑進(jìn)行無創(chuàng)性評(píng)價(jià)［7～9］。進(jìn)行檢查時(shí)，通常靜脈滴注腺苷持續(xù)6min，也有報(bào)道持續(xù)4.5min有效。應(yīng)用腺苷后2min就能達(dá)到最大的效果，停用腺苷2～3min后便恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。

3.1.2有創(chuàng)性檢查檢查冠脈血流儲(chǔ)備和血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)為描述冠狀動(dòng)脈在充血性刺激下增加血流的能力提供了簡單的方法。有很多人認(rèn)同這些技術(shù)，并且它們確實(shí)對(duì)指導(dǎo)有中等程度冠脈病變的患者接受介入治療或者評(píng)價(jià)患者介入治療的效果很有幫助。為了使冠狀動(dòng)脈達(dá)到最大的充血狀態(tài)，應(yīng)用最廣泛的藥物就是腺苷。可以外周靜脈應(yīng)用［140μg/（kg・min）］，也可以冠脈內(nèi)彈丸式應(yīng)用（右冠15～20μg;左冠18～24μg）。靜脈內(nèi)應(yīng)用的副作用發(fā)生率高，比彈丸式注射的費(fèi)用貴。對(duì)于大部分患者冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷的擴(kuò)冠效果與靜脈應(yīng)用腺苷的效果是等同的［10］;然而，對(duì)于小部分患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量的腺苷冠脈內(nèi)應(yīng)用不能達(dá)到最滿意的擴(kuò)冠效果，應(yīng)用高劑量的腺苷（≥30μg）才有效［11］。在一支血管內(nèi)存在多處病變或者彌漫性的病變的特殊情況下，更令人信服的、能重復(fù)顯示病變準(zhǔn)確位置和狹窄嚴(yán)重程度的方法是應(yīng)用所謂的壓力回撤曲線（從冠脈遠(yuǎn)端回撤壓力導(dǎo)絲到冠脈開口處的過程中壓力梯度逐漸下降）［12］。由于冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷的作用時(shí)間太短，不利于檢測壓力回撤曲線，因此，必須應(yīng)用靜脈持續(xù)滴注腺苷。

3.2急性心肌梗死腺苷能夠?qū)�抗缺血再灌注損傷過程中的多種生化和生理機(jī)制，并且在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷能夠減少缺血后心功能不全、心肌壞死和凋亡的發(fā)生［13］。盡管人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷能抑制中性粒細(xì)胞活化，預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞損傷，似乎在對(duì)抗再灌注損傷中起很大的作用，但是目前還未完全弄清楚腺苷心肌保護(hù)的確切機(jī)制。在分離的鼠灌注心臟研究中發(fā)現(xiàn)，再灌注時(shí)給予腺苷能增加葡萄糖氧化，抑制糖酵解，減少組織乳酸鹽的水平，增加ATP的含量。這些作用可以減輕細(xì)胞酸中毒，防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載，與心功能的改善密切相關(guān)。另外，腺苷能夠減少缺血后局部心肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成的腫瘤壞死因子，后者能直接抑制心肌收縮力，誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，造成缺血后心功能不全［14］。

對(duì)于AMI患者來說，減輕缺血再灌注損傷是非常重要的。因此，多個(gè)研究者觀察了對(duì)AMI患者應(yīng)用腺苷的效果。Marzilli等［5］發(fā)現(xiàn)在直接冠脈成形手術(shù)過程中，有選擇地從冠脈內(nèi)向冠脈病變的遠(yuǎn)端注射腺苷（2ml生理鹽水內(nèi)加4mg腺苷）能改善手術(shù)后梗死相關(guān)動(dòng)脈的TIMI血流分級(jí)，減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率，從而使局部室壁運(yùn)動(dòng)恢復(fù)得更好。這些益處使Q波心梗的發(fā)生顯著下降（P=0.047），充血性心衰的發(fā)生顯著減少（P<0.035）。應(yīng)用腺苷治療后，復(fù)發(fā)心絞痛、非致命性心肌梗死、心衰和心因性死亡組成的聯(lián)合終點(diǎn)也比對(duì)照組顯著地減少。其他幾項(xiàng)研究的結(jié)果也與此基本一致。AMISTA研究是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)化，有安慰劑對(duì)照的臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用腺苷3h使前壁AMI患者的梗死面積相對(duì)下降67%，而非前壁AMI患者的梗死面積沒有改變［15］。

3.3冠脈介入手術(shù)時(shí)的無復(fù)流現(xiàn)象研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)存在復(fù)雜冠脈病變的患者實(shí)施旋切治療手術(shù)前和手術(shù)后冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷，能夠顯著減少無復(fù)流的發(fā)生，使30天時(shí)的臨床結(jié)果改善［16］。在對(duì)AMI患者進(jìn)行PCI治療時(shí)，在球囊擴(kuò)張前冠脈內(nèi)彈丸式注射腺苷24μg也能顯著降低無復(fù)流的發(fā)生率［17］。隱靜脈橋血管一旦發(fā)生無復(fù)流，重復(fù)應(yīng)用腺苷5次以上，可以顯著改善TIMI血流的分級(jí)［18］。腺苷聯(lián)合其他的血管擴(kuò)張藥物，如α1腎上腺素能阻滯劑烏拉地爾也被認(rèn)為是治療無復(fù)流的有效方法［14］。

總之，腺苷作為一種內(nèi)源性核苷，具有多向性效應(yīng)。有目的地應(yīng)用外源性腺苷在評(píng)價(jià)和治療心血管系統(tǒng)疾病的過程中具有重要的意義。

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