缺血性疾病的硝酸鹽類藥物治療

　　 硝酸鹽最主要的臨床作用是同時降低前負荷，輕微降低后負荷以及擴張心膜外大冠狀動脈。其他如對血小板、前列腺素和心肌細胞的作用還不能確定與減少心肌缺血有關。

　　 缺血性疾病 硝酸鹽類

　　硝酸鹽類作為外源性一氧化氮供體用于治療心絞痛已有125年的歷史。其體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成一氧化氮，激活平滑肌細胞和血小板內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶，生成環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，進而擴張血管并抑制血小板聚集。正常生理情況下受到一些刺激(特別是剪應力)后，血管內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)源性舒張血管的一氧化氮。人們推測，即使在內(nèi)皮細胞受損或功能障礙時，一氧化氮供體(如硝酸鹽類)也能促進血管舒張(硝酸鹽類代表外源性一氧化氮)，但這一假說尚未得到證實。沒有臨床資料支持硝酸鹽可以有效代替內(nèi)源性一氧化氮改善內(nèi)皮功能障礙，而且眾多的資料表明，硝酸鹽可導致內(nèi)皮細胞功能障礙。

　　一、硝酸鹽的適應證

　　硝酸鹽用于治療各種心絞痛，包括急性勞力性心絞痛(舌下或口腔噴霧NTG)，穩(wěn)定型心絞痛的預防性治療(口服、局部或口腔噴霧)，不穩(wěn)定型心絞痛(靜脈注射、局部或口腔噴霧)，急性心肌梗死(靜脈)；也可用于治療充血性心力衰竭(靜脈、局部或口腔噴霧)。

　　二、治療充血性心力衰竭

　　聯(lián)合應用長效硝酸酯類和肼屈嗪是最早選用的用于治療慢性心力衰竭的血管擴張藥物。多項研究表明使用硝酸鹽類可短期獲得血流動力學益處，包括降低左室充盈壓(左心室舒張末壓的肺毛細血管楔壓)并降低肺動脈壓，僅伴輕微血壓改變。在心力衰竭的治療中，需應用比治療心絞痛更高的.劑量，比如口服60～90mg ISDN。靜脈應用NTG或ISDN在充血性心力衰竭病人中尤為有效。以色列的一項研究證明，在嚴重肺水腫病人中，與大劑量呋塞米聯(lián)合小劑量ISDN相比，大劑量靜脈ISDN具有更好的療效。

　　可能許多內(nèi)科醫(yī)生并未充分利用硝酸酯類治療心力衰竭。一份超過300位心力衰竭專家的調(diào)查證實多達80％～90％的此類病人使用硝酸鹽類藥物，病情較重的患者使用得更多。

　　三、硝酸鹽耐受

　　硝酸鹽耐受問題一度存在爭議而且是容易被許多臨床醫(yī)生所忽視的現(xiàn)象，現(xiàn)已經(jīng)得到公認，但其確切的機制仍未被完全闡明。只要硝酸鹽血漿水平在數(shù)小時內(nèi)持續(xù)恒定不變而無硝酸鹽釋放間隔或硝酸鹽水平出現(xiàn)大幅波動時，硝酸鹽耐受就會發(fā)生。有趣的是，硝酸鹽血漿水平在耐受存在時升高。已證明在充血性心力衰竭和穩(wěn)定型心絞痛的硝酸鹽治療時存在耐受。雖然僅有相當少的證據(jù)顯示在靜脈應用硝酸鹽治療不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死時存在耐受，但為了控制胸痛常需要逐漸增加劑量，很可能在治療不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死時，持續(xù)靜脈應用硝酸甘油或ISDN會導致硝酸鹽作用減弱。

　　在體外，伴隨硝酸鹽藥理活性產(chǎn)物NO的代謝轉(zhuǎn)化減少而出現(xiàn)耐受。一些在體研究的數(shù)據(jù)支持該理論，硝酸酯類耐藥發(fā)生時，呼出的NO總量減少。當給予直接NO供體硝普鈉時，既不會發(fā)生耐藥，也不會發(fā)生任何呼出NO減少。目前，存在有多種關于耐受機制的假說。

　　四、硝酸酯類藥物和5-磷酸二酯酶抑制劑

　　5-磷酸二酯酶抑制劑可用于治療男性性功能障礙，該類藥物包括西地那非、他達那非和伐地那非。這些藥物通過增加血管平滑肌舒張程度可導致x莖海綿體增粗、靜脈收縮和x莖硬度增加，從而改善x莖勃起功能。作用機制為該藥可導致cGMP活性增加，而增強男性性功能。這三類藥物可在很大程度上改善男性各種原因所致的勃起功能障礙。

　　5-磷酸二酯酶抑制劑和硝酸鹽藥物合用時的不良藥理學作用為低血壓，主要是由于血液NO水平升高及cGMP降解水平降低所致。因此患者接受5-磷酸二酯酶抑制劑治療時禁忌使用硝酸酯類藥物，包括舌下含服和經(jīng)皮硝酸甘油貼劑。從開始服用5-磷酸二酯酶抑制劑藥物到硝酸酯類藥物被完全清除的時間不定，取決于使用的藥物類型。對于短效制劑，如西地那非和伐地那非的“無硝酸酯類藥物”時間窗為24小時，但對于長效制劑他達那非，該時間窗可長達48小時。在此期間同時給予硝酸酯類藥物和5-磷酸二酯酶抑制劑為絕對禁忌。