組蛋白去乙�；�酶(HDACs)的研究進(jìn)展

　　 在腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究中，組蛋白的乙�；�修飾對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要作用。正常細(xì)胞體一旦出現(xiàn)核內(nèi)組蛋白乙�；�與去乙�；�的失衡，即會(huì)導(dǎo)致正常的細(xì)胞周期與細(xì)胞代謝行為的改變而誘發(fā)腫瘤。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化組蛋白的去乙�；�，維系組蛋白乙�；�與去乙�；�的平衡狀態(tài)，與癌相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)、細(xì)胞增殖分化及細(xì)胞凋亡等諸多過程密切相關(guān)。本文從組蛋白去乙�；�酶HDACs的結(jié)構(gòu)分類及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系兩方面對HDACs做一綜述。

　　 組蛋白去乙酰化酶(HDACs);腫瘤;表觀遺傳學(xué)

　　Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development of tumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.

　　Key words: histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics

　　腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，受多重因素的影響，包括個(gè)體遺傳因素、環(huán)境因素、物理化學(xué)因素、分子生物學(xué)因素等等。隨著生命科學(xué)的迅速發(fā)展和有關(guān)腫瘤致病機(jī)制和發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究的深入開展，分子生物學(xué)因素在腫瘤發(fā)生中的突出作用被逐步揭示，影響細(xì)胞生長、增殖的基因和參與細(xì)胞生長增殖調(diào)控的各種因子的失活成為腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵誘因。隨著生命科學(xué)的深入發(fā)展，對腫瘤的致病和發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究為開發(fā)低毒高效針對特異性分子靶標(biāo)的抗腫瘤藥物提供了基礎(chǔ)[1]。組蛋白去乙�；�酶(histone deacetylases，HDACs)是維持染色體的基本組成單位核小體中組蛋白乙�；�平衡的關(guān)鍵酶類之一，其催化組蛋白的去乙�；�作用，與基因轉(zhuǎn)錄抑制密切相關(guān)，牽涉到促基因沉默的諸多過程，是抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)中的熱門靶標(biāo)[2]。本文就HDACs的表觀遺傳學(xué)作用、分類及結(jié)構(gòu)、與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系作一綜述，以期為后續(xù)抗腫瘤研究提供新的思路。

　　1HDACs的表觀遺傳學(xué)作用

　　表觀遺傳學(xué)(epigenetics)是不涉及DNA序列改變的可遺傳的基因表達(dá)變化研究[3]，在其諸多形式中，組蛋白的共價(jià)修飾占有重要地位，其與基因的表達(dá)調(diào)控密切關(guān)聯(lián)，包括磷酸化、乙�；�、甲基化修飾等。組蛋白乙酰化及去乙�；�修飾是最重要的方式，是基因表達(dá)調(diào)控最主要的驅(qū)動(dòng)力[4]，此可逆的動(dòng)態(tài)修飾由組蛋白乙�；�轉(zhuǎn)移酶(HAT)和HDACs共同催化，共同控制染色質(zhì)各區(qū)域核心組蛋白的乙酰化程度。組蛋白的乙�；�程度與轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)：轉(zhuǎn)錄活動(dòng)區(qū)域核心組蛋白的乙�；�密度高，而不活動(dòng)區(qū)域乙�；�密度低[5]。HAT促使染色體的解聚，激活轉(zhuǎn)錄;而HDACs則封閉DNA，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄過程。在正常生理狀態(tài)下，HAT與HDACs對組蛋白乙酰化作用的調(diào)控處于平衡狀態(tài)。而細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下，HDACs的活性明顯增強(qiáng)，使得原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致一些影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變[6]。HDACs成為表觀遺傳學(xué)中抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的重要和潛力靶點(diǎn)。

　　2 HDACs分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

　　2.1分類

　　基于酵母種系發(fā)育中的不同HDACs的結(jié)構(gòu)同源性分析[7]，真核生物HDACs被分成4類：Ⅰ類HDACs與酵母Rpd3具有同源性，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8;Ⅱ類HDACs與酵母Hda1具有同源性，包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，其根據(jù)催化區(qū)域的不同又可分為2類：Ⅱa類具有一段催化區(qū)域，包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9，Ⅱb類具有兩段催化區(qū)域，主要包括HDAC6和HDAC10;Ⅲ類HDACs即沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator2，Sir2)-相關(guān)酶類[8] (Sir2-related enzymes，sirtuins)，其是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴的組蛋白去乙�；�酶類;Ⅳ類HDACs主要是HDAC11，其與Ⅰ、Ⅱ類HDACs差異較大而被獨(dú)立劃歸一類。HDACs家族各成員主要定位于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中，另有少部分定位于胞質(zhì)細(xì)胞器如線粒體中(主要是Ⅲ類HDACs中的SIRT3、SIRT4與SIRT5)，HDACs發(fā)揮催化作用的目標(biāo)蛋白種類繁多，常見如抑癌蛋白p53、熱休克蛋白HSP70、Smads蛋白家族等，HDACs正是通過與催化多種生理過程中的關(guān)鍵蛋白而在調(diào)控腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。

　　2.2結(jié)構(gòu)特點(diǎn)