1PHB藥物緩釋載體材料的研究

1.1PHB藥物緩釋微球的研究

PHB用作藥物緩釋載體材料的最早文獻(xiàn)是荷蘭器官中心1985年中請(qǐng)的PHB中空纖維用于藥物控釋專(zhuān)利[3j。此外，Sandow等人[4]用溶劑揮發(fā)法制備出PHB緩釋微球控釋多膚類(lèi)藥物布舍瑞林(buserelinacetate)，并于1985年相繼在多國(guó)申請(qǐng)了專(zhuān)利。在此之后，PHB微球或微膠囊制備的工藝研究得到重視。Koosha等[，]利用zeta一電勢(shì)、靜態(tài)二級(jí)離子質(zhì)譜(statieseeondaryionmassspeetrometry)等方法研究了用溶劑揮發(fā)法制備的PHB微球表面性質(zhì)，并探討了微球吸附的表面活性劑的清除方法。發(fā)現(xiàn)用一般透析和超過(guò)濾方法難以清除微球吸附的對(duì)人體有害物質(zhì)(例如一些表面活性劑)，可以用凝膠滲透色譜法(GPC)進(jìn)行有效地去除。Embleton等[6j首次利用乳液溶劑揮發(fā)法制備了PHB和聚輕基丁酸一輕基戊酸共聚物(PHBv)微膠囊，并研究了材料分子量、化學(xué)組成對(duì)所制備微膠囊的結(jié)構(gòu)形態(tài)影響:發(fā)現(xiàn)用低分子量PHB(分子量:43000)僅能制備表面褶皺的密實(shí)型膠囊;而用高分子量PHB(分子量:540000)可以制得表面光滑且具有微孔結(jié)構(gòu)的膠囊。當(dāng)PHBv用作膠囊材料時(shí)，PHBv中輕基戊酸組成(Hv)的含量愈高，得到膠囊的表面愈光滑、孔隙度愈小;而低分子量的PHBv僅可以制備出表面凹凸不平的無(wú)規(guī)則膠囊。

利用乳液溶劑揮發(fā)法，Embleton等[:]還制備了以PHB一聚(*己內(nèi)醋)(PcL)，PHBv一PcL共混物為囊材的微膠囊，發(fā)現(xiàn)這些共混物微膠囊的表面形態(tài)與上述以PHB或PHBv為單一囊材的微膠囊表面形態(tài)有很大差異，且Hv、PCL含量對(duì)所制得微膠囊的表面形態(tài)也有很大的影響。例如，在PCL含量為0緯~50%區(qū)間內(nèi)，微膠囊孔隙度隨PcL含量的增加而增加;當(dāng)PCL含量達(dá)50%時(shí)，所得微膠囊為高孔隙度的骨架結(jié)構(gòu)(skeletalstructure);當(dāng)PcL的含量超過(guò)70%時(shí)，微膠囊的孔隙開(kāi)始消失;PCL含量80%時(shí)，所得微膠囊為表面光滑的密實(shí)型結(jié)構(gòu)。很顯然，微膠囊孔隙度的差異，直接影響著微膠囊對(duì)藥物釋放的速度。sait。等閉通過(guò)靜脈注射，用“C同位素標(biāo)記法對(duì)直接從微生物細(xì)胞中獲取的PHB微粒在動(dòng)物大鼠體內(nèi)的分布進(jìn)行了測(cè)定，并對(duì)PHB的生物相容性進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)PHB微粒在不同器官中的富集水平因微粒粒度不同而不同。例如粒徑0.5一0.8件的微粒主要富集于肝臟;而粒徑l一12協(xié)的微粒主要為肺部所捕集。這些PHB微粒具有優(yōu)良的生物相容性，在體內(nèi)不會(huì)引起周?chē)�組織的炎癥發(fā)生。這些研究預(yù)示了PHB微球在靶向給藥方面的應(yīng)用價(jià)值。Doi等[9一川進(jìn)行了將PHB微球(小20~150的作為抗癌藥物lastet緩釋載體的應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)lastet從PHB微球中的釋放相當(dāng)緩慢，當(dāng)載藥濃度在5%~10%范圍時(shí)，藥物連續(xù)釋放時(shí)間達(dá)100d以上，且微球粒徑愈大，藥物釋放速度愈慢。這可能是由于PHB微球的高結(jié)晶度所致。如在微球中添加諸如硬脂酸甘油三脂、硬脂酸甘油單醋類(lèi)物質(zhì)作為增塑劑，則可以很大程度地加快lastet的釋放，并且通過(guò)調(diào)節(jié)這些增塑劑的用量，可以將lastet的完全釋放控制在10d以?xún)?nèi)。體內(nèi)降解試驗(yàn)中，通過(guò)掃描電鏡(SEM)對(duì)微球表面形態(tài)觀察發(fā)現(xiàn):一些酶可以加快PHB的降解，促進(jìn)藥物的釋放。有人報(bào)道T用PHB微球緩釋抗癌藥物5一fluoro一2‘一deoxyuridine的前體藥物研究[‘’]。

不同分子量PHB微球?qū)Σ煌�物理性質(zhì)的前體藥物控釋試驗(yàn)結(jié)果表明:低分子量P唾I(mǎi)B微球具有更快的藥物釋放速度;而高分子量PHB微球釋藥速度雖較慢，卻具有更好的治療效果。在與非控釋型藥物的對(duì)比試驗(yàn)中，一次性注射此高分子量PHB抗癌緩釋微球比連續(xù)注射sd非控釋型藥物的療效還好。動(dòng)物試驗(yàn)表明:此PHB控釋微球安全無(wú)毒、生物相容性好。含蔥醒結(jié)構(gòu)的抗癌藥物aclarubicin在PHB微球中的控釋研究也有報(bào)道。在微球中添加肉豆落異丙酷、脂肪酸乙醋、脂肪酸丁酷類(lèi)物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。這些有機(jī)酸酷在微球中的含量以及藥物在這些酷中的溶解性是影響藥物釋放的重要因素。通過(guò)x一衍射測(cè)試發(fā)現(xiàn)，加入這些有機(jī)酸醋對(duì)微球的晶體結(jié)構(gòu)沒(méi)有任何影響，因此認(rèn)為這類(lèi)藥物從PHB微球的釋放屬于滲透控制型.將PHB、PHBv微球作為避孕藥物孕街酮的控釋載體研究發(fā)現(xiàn)[15〕，制備PHB微球的不同溶劑和載藥量的不同都會(huì)影響微球的結(jié)構(gòu)形態(tài):用二氯甲烷作溶劑制得的微球比用氯仿作溶劑所制得微球的表面更光滑;當(dāng)載藥量超過(guò)5%時(shí)，可以觀察到藥物在微球表面形成結(jié)晶。

當(dāng)PHBv中HV組分含量為9%時(shí)，所得微球孔隙度最低，孕幽酮釋放速度最慢。除此之外，微球的制備溫度也會(huì)影響到微球結(jié)構(gòu)。氣相色譜分析還發(fā)現(xiàn)微球中有殘留溶劑存在。PHB微球用作麻醉劑丁卡因(tetracaine)的緩釋劑時(shí)，其局部麻醉的維持藥效時(shí)間達(dá)30d以上。對(duì)不同分子量PHB微球的載藥試驗(yàn)表明:隨PHB分子量的增加，所得微球的載藥濃度下降，藥物的釋放速度增大。但崩釋現(xiàn)象(bursteffect)是有待解決的問(wèn)題:在最初的崩釋中，有40%一60%的藥物在短時(shí)內(nèi)釋放。也有將載有藥物磺胺甲唾二哇(sulfameth忱ole)的PHB、PHBv材料通過(guò)研磨的方法制得控釋毫微球(nan叩articles)〔l7]，如果將聚乳酸浸涂在此微球表面，可以減小藥物的初始崩釋程度并減慢藥物釋放速度。一些生物活性物質(zhì)(例如維生素E)通過(guò)這些降解高分子微球緩釋?zhuān)�可以減少活性物質(zhì)對(duì)皮膚的刺激作用。這些結(jié)果可望在醫(yī)藥、化妝品方面得到應(yīng)用〔‘日〕。有人研制一些具有特殊構(gòu)造的PHB微球[l9〕。例如雙層結(jié)構(gòu)的PHB微球，即微球的表層和內(nèi)層具有不同的孔隙度結(jié)構(gòu)，通過(guò)調(diào)節(jié)這些內(nèi)外層孔隙度，可以在較大范圍內(nèi)改變微球的控釋速度，這些特殊的性能使微粒具有更廣泛的應(yīng)用前途。除PHB微球用作藥物緩釋載體外，PHB藥物緩釋骨架片劑、緩釋薄膜以及緩釋中空纖維也有研究。

1.2PHB緩釋骨架片劑研究

Gould等[z0〕對(duì)有關(guān)多種藥物在PHBv骨架片劑(matrix)中的控釋進(jìn)行了研究。結(jié)果表明:藥物裝載濃度、骨架孔隙度，特別是致孔劑(微晶纖維、乳糖等)的加入是影響藥物釋放的主要因素。用不同分子量PHB制備的控釋骨架片劑緩釋藥物cehprolol一HCI和甲氧胺福林(mklodrine)的研究也有報(bào)道[2‘]。Th肚hnigg等卿，利用控制PHB水解度的方法，在90一100℃，甲、乙酸等酸性介質(zhì)中，將高分子量PHB降解成分子量為3又l護(hù)~5又105道爾頓的低分子量PHB，用這種低分子量PHB制備出了甲氧胺福林的緩釋片劑.研究表明:當(dāng)分子量在3又103一1又1護(hù)范圍時(shí)，PHB對(duì)甲氧胺福林的緩釋效果最佳。Korsatko一Wabness等[，，•’‘]曾報(bào)道:用pHB粉末、藥物甲氧胺福林以及崩解劑Primojel壓制成口服緩釋片劑，可以達(dá)到增長(zhǎng)療效的目的。試驗(yàn)表明:用PHB和聚乳酸混合材料壓制出的口服片劑比用單一PHB壓制出的口服片劑具有更好的緩釋效果。也有用PHB控釋片緩釋四環(huán)素應(yīng)用于口腔疾病治療的報(bào)道[25〕:例如將載有四環(huán)素的PHB控釋片粘固在牙齒表面，對(duì)治療各種牙周疾病具有好的療效，其藥物有效期可以維持在10d以上。

1.3PHB緩釋薄膜和中空纖維研究

PHB薄膜用作藥物緩釋載體的報(bào)道主要有:Kelly等[26〕用PHBv薄膜為載體用于藥物紅霉素(erythromycin)的控釋。結(jié)果表明‘如果在制備薄膜時(shí)加入糊精、明膠等作為致孔劑，可以在較大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。有人將強(qiáng)的松(prednisolone)、甲氧胺福林藥芯表面浸涂上一層PHB和半纖維素混合薄膜以達(dá)到緩釋目的，并發(fā)現(xiàn)半纖維素含量、薄膜厚度是控制藥物釋放速度的主要因素。用以上這種浸涂方法制備的PHB控釋薄膜系統(tǒng)也在農(nóng)業(yè)上得到了應(yīng)用。例如在化肥顆粒表面浸涂一層PHB和聚乙烯醇(PvA)的混合薄膜，可達(dá)到緩慢釋放肥效，提高化肥利用率的功效[28〕。除此之外，PHB中空纖維用于藥物緩釋載體以及一些用PHB制備的其它埋植型藥物控釋系統(tǒng)也有研究。如將兩端封口的PHB中空纖維(外徑簇1.3mm，長(zhǎng)10一20mm)用于皮下埋植型控藥系統(tǒng)，能將一些生物活性物質(zhì)(如多膚類(lèi))定位，并達(dá)到保持其生物活性和緩釋的功效閉。由PHB制備的其它埋植型控藥系統(tǒng)也用于多膚類(lèi)藥物布舍瑞林的控釋〔29.30]。Gangrade[3l〕報(bào)道了用PHBv制備的埋植型控釋藥丸或微球應(yīng)用于避孕藥孕幽酮的緩釋?zhuān)�可望達(dá)到長(zhǎng)期避孕的效果，還可以消除二次手術(shù)的痛苦。

2PHB用作其它生物醫(yī)學(xué)材料

除藥物控釋載體外，PHB作為其它生物醫(yī)學(xué)材料的應(yīng)用與開(kāi)發(fā)研究也有所進(jìn)展。自PHB手術(shù)針和縫合線(xiàn)報(bào)道以來(lái)，醫(yī)用PHB薄膜的研究得到廣泛重視，已制備出諸如“透水不透氣”之類(lèi)特殊性質(zhì)的特殊薄膜材料，從而賦于PHB薄膜在生物醫(yī)學(xué)中的特殊功能。此外，醫(yī)用PHB無(wú)紡布、PHB人造骨骼和假肢等醫(yī)學(xué)制品的研制也有報(bào)道。Kamata等[32，”〕曾報(bào)道了PHB多孔膜的制備方法;將PHB和聚甲基丙烯酸甲酷(PMMA)溶解在氯仿中，再浸涂在玻璃板上形成薄膜，爾后用二甲基甲酞胺(DMF)作溶劑浸泡除去PMMA，得到的多孔膜具有優(yōu)良的血液相容性。也可以將PHB的氯仿溶液直接浸涂在玻璃板上得到水分子可透性的多孔膜。Dobrovolskaya等陽(yáng)〕的研究表明:使用不同溶劑制備出的PHB薄膜會(huì)有不同的微孔結(jié)構(gòu)，例如用氯仿作溶劑可以得到孔徑大而結(jié)晶度高的多孔膜，用二氯甲烷作溶劑則得到孔徑小、結(jié)晶度低的多孔膜.Dof等[as〕也通過(guò)溶液浸涂的方法制備出透水性的PHB多孔膜，其生物相容性良好，可用于醫(yī)療制品的制造。Rheimer[36〕報(bào)道了由聚氨酷一PHB復(fù)合材料制備的多孔膜作為人工心包材料，可以減少感染的發(fā)生。用PHB一聚苯乙烯復(fù)合材料制備孔徑均勻的多孔膜也有研究〔川。clarotti等嘟〕還報(bào)道了用全氟烷烴和氫等的等離子體對(duì)PHB薄膜進(jìn)行改性，可以改進(jìn)其表面性能而不影響氣體透過(guò)性。Webb等[39〕用pHB制備出了燒傷衣(wounddressing)，此燒傷衣具有水分子可透過(guò)而氧分子不透的特性。

他們將PHB溶解在氯仿中，制備成10%的溶液或凝膠，然后直接覆涂在皮膚上，形成約10件厚的薄膜，此膜對(duì)傷口有好的粘附性，也容易剝離。除此之外，用PHBv制備的燒傷衣比用PHB制備的燒傷衣具有更好的柔順性。Icl公司曾將PHB纖維制備成無(wú)紡布，并在外科手術(shù)以及埋植型醫(yī)療器件方面得到了應(yīng)用，此無(wú)紡布有好的生物相容性，不會(huì)引起不良反應(yīng)，能完全被人體吸收。Icl公司還曾推出了無(wú)味、無(wú)菌的PHB外科手套涂粉。在外科手術(shù)中，這種涂粉與硬脂酸鈣、乳酸鈣等一起作為外科縫線(xiàn)手涂覆物，且在干燥或潮濕條件下均有很好的效果，此粉末可以用加熱(高于IJ10C)或丫一射線(xiàn)來(lái)消毒[ll〕。有人將PHB與其它材料(如輕基磷灰石等)復(fù)合，制造出人工骨骼或其它假肢等醫(yī)學(xué)制品。據(jù)報(bào)道:這種材料的粗糙表面可以促進(jìn)人體組織生長(zhǎng)，當(dāng)新的組織長(zhǎng)出后，PHB會(huì)逐漸降解消失，其孔隙可供滲透和交換之用，分解出的產(chǎn)物可被人體吸收，不會(huì)引起不良反應(yīng)。這些特點(diǎn)決定了這些材料的良好應(yīng)用前景。PHB也用于其它醫(yī)學(xué)制品的改性處理。例如將PHBv浸涂在由聚乙交醋制成的縫合線(xiàn)上，可以改進(jìn)其纏結(jié)性能[45〕。willliams等還發(fā)現(xiàn)，由川B、PHBV制成的單纖維(monofilament)經(jīng)丫射線(xiàn)預(yù)降解，可以克服該纖維在生理?xiàng)l件下降解速度極緩慢的缺點(diǎn)。

3結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，PHB作為新型的生物可降解材料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用性研究開(kāi)發(fā)才剛起步不久。作為新的生物醫(yī)學(xué)材料，PHB除具有安全無(wú)毒、可完全生物降解、生物相容性好、有良好的理化性能等特點(diǎn)外，與目前開(kāi)發(fā)和使用較廣泛的生物可降解材料，如乳酸、乙交醋聚合物、蛋白質(zhì)等相比，PHB還具有價(jià)廉、易純化和材料中無(wú)殘留催化劑等優(yōu)點(diǎn)，相信PHB在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用性研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)都具有廣闊的前景.由于PHB的高結(jié)晶度和良好的物理力學(xué)性能，使其降解和緩釋速度都相對(duì)較慢。筆者認(rèn)為，這尤其適合作為長(zhǎng)效緩釋藥物的載體材料以及體內(nèi)硬組織暫時(shí)替代材料，值得我們?nèi)ヌ剿鳌Ｗ鳛樯�物醫(yī)學(xué)材料，PHB也還存在著質(zhì)脆、加工困難等缺點(diǎn)，以及在沒(méi)有酶作用下降解極其緩慢的限制。如果能通過(guò)一定的化學(xué)、物理途徑與其它材料相配合，例如PHB與其它天然或合成生物可降解材料(如多糖、PcL、PHv等)以及一些低分子量有機(jī)化合物(如醋、酸、堿)等配合改性，可望解決這些問(wèn)題。目前這方面已有一些研究〔’7.‘幻，隨著研究的進(jìn)一步深入，相信PHB在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用將愈來(lái)愈廣泛。